中研院团队以「微脂体」技术改善抗癌药物的副作用

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中研院团队以「微脂体」技术改善抗癌药物的副作用

「太平洋紫杉醇」(Paclitaxel)是一种非常重要的抗癌化疗药物,已广泛运用于治疗多种癌症。但最初的药物配方为了克服水溶性差的特性,添加了易引起过敏反应的成分。中央研究院的吴汉忠研究员率领的研究团队,研发利用「微脂体」(liposome)包覆太平洋紫杉醇,取代不好的添加成分,结果不但维持药物疗效也减少了副作用,研究成果已刊登于今年 9 月的《国际肿瘤学期刊》(Internatioanl Journal of Oncologyt)。

太平洋紫杉醇

太平洋紫杉醇是由太平洋紫杉(Taxus brevifolia)树皮提炼而来的抗癌药物,是细胞「有丝分裂」的抑制剂,可抑制肿瘤生长,使癌细胞「固定」在分裂过程而死亡(注 1)。由美国製药大厂必治妥施贵宝公司以太平洋紫杉醇发展而来的抗癌药物「汰癌胜」(Taxol),已在临床应用于治疗卵巢癌、乳癌、胰脏癌、前列腺癌及头颈癌等多种癌症。由于太平洋紫杉醇水溶性极差,因此汰癌胜含有助溶剂(蓖麻油衍生物)成分,但这些成分却会增加过敏反应等副作用发生的机率。

改善汰癌胜副作用的进展

其实近年来国际已有许多关于改善汰癌胜副作用的研究。有的团队试图改良药物本身的水溶性,有的尝试以聚合分子(polymer)包覆,也有科学家想用水凝胶(hydrogel)载运药物。最成功的例子是赛尔基因公司(Celgene Corporation)运用白蛋白(albumin)载运太平洋紫杉醇的技术,生产的新型太平洋紫杉醇药物「亚柏杉」(Abraxane)已通过美国 FDA 审核正式上市。亚柏杉的副作用较汰癌胜低了许多,因此可给予较高的药物剂量,治疗效果也比较好。但约有六成接受亚柏杉治疗的病患会有心电图不规律的现象,可能导致心脏受损,因此更安全的新型太平洋紫杉醇相关药物仍然令人期待。

微脂体

微脂体是由一层以上脂质双层膜(Lipid bilayer)包裹着水溶液形成的微小奈米球状粒子。由于脂质双层膜的亲水、疏水双重特性,所以微脂体可载运无论「疏水性」或「亲水性」药品:疏水性药品会嵌入脂质双层,亲水性药品则可包覆在微脂体内的水溶液(注 2)中。因脂双层膜的构造与细胞膜结构相近,若于微脂体表面加上特定的癌细胞辨识物(cell-specific ligands),还能增进微脂体载运的药物被癌细胞吸收的专一性。

微脂体技术的演进

早期的微脂体技术利用脂质薄膜水合法,为多层膜的大微脂粒,这种微脂粒颗粒大小不一,因此应用有限。现今的製造技术,利用薄膜水合法、有机溶剂注射法、清洁剂透析法等配合滤膜挤压法,可製造出单一脂双层的微脂体,且大小均一,适合大量製造应用于药物。

利用微脂体载运药物的优势
    微脂体的组成分与细胞膜成分相同,可被分解、不具毒性也不会引起免疫反应,因此能反覆施打。包裹在微脂体内的药物受到保护,能增加药物于体内的稳定性增强药效。药物裹在微脂体内时不会毒杀细胞,只有药物进入癌细胞时才会发挥药效,因此可减少副作用。可视不同的药物、疾病调整微脂体的颗粒大小、脂质组成等,应用很具弹性。
微脂体太平洋紫杉醇药物( liposomal PTX)研发

基于微脂体的优异特性,先前已有研究团队运用于包覆太平洋紫杉醇,并改善汰癌胜引起的副作用,但先前的配方却使太平洋紫杉醇的保存期变短。本次吴汉忠博士的团队则尝试混和包含大豆卵磷脂、胆固醇、饱和脂肪酸及不饱和脂肪酸等配方组合来包覆太平洋紫杉醇,终于研发出更好的新配方。他们在小鼠实验证明了新配方抑制肿瘤生长的效果,整体而言优于汰癌胜及亚柏杉,更重要的是新配方改善了汰癌胜对造血细胞的毒性,也消除了亚柏杉造成的心电图不规律副作用。基于如此令人振奋的实验数据,研究团队很期待他们的微脂体太平洋紫杉醇新配方,能有机会于临床试验测试安全性及疗效。

吴汉忠研究员领导的团队,先前已发现至少 3 个肠癌细胞标靶胜肽,能专一性地引导微脂体药物毒杀肠癌细胞,大幅提升抗癌药物的传输效率,且经小鼠实验证明没有副作用。此重大研究成果已登载于国际医学重磅期刊《科学转译医学》(Science Translational Medicine)。本次微脂体新配方若再搭配先前发现的标靶胜肽,也许能发展出更有效毒杀癌细胞、且副作用更低的抗癌新药!

注 1:细胞分裂过程需要纺锤丝作用,将複製好的染色体两两配对并施予拉力,将其分开而平均分配至两个新生的细胞,之后纺锤丝必须解散以利细胞分裂进程圆满。而太平洋紫杉醇会使纺锤丝无法解散,进而抑制有丝分裂进行。注 2:疏水性分子水溶性较差,亲水性分子水溶性佳。