中研院发现,肿瘤引流淋巴结及脂肪组织反助乳癌细胞壮大

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中研院发现,肿瘤引流淋巴结及脂肪组织反助乳癌细胞壮大

近代的癌症研究,已从单纯癌细胞的研究扩展到癌细胞所处环境影响的探讨,即「肿瘤微环境」研究,包括癌细胞周边的纤维母细胞、免疫细胞、脂肪细胞等。中央研究院基因体研究中心特聘研究员兼中国医药大学校长李文华院士所带领的团队,分别针对微环境内两种免疫细胞及脂肪细胞进行深入研究,找出助长乳癌细胞壮大的机制,为乳癌治疗提供更充分的资讯。

首先,在乳癌模式小鼠的淋巴结中,若剃除肿瘤引流淋巴结的免疫细胞 Tregs,便可抑制该淋巴结内癌细胞 IL-17RB 基因的活化情形,并降低癌细胞的毒性。若将乳癌模式小鼠的肿瘤引流淋巴结以手术移除,乳癌细胞扩散的机率就会大幅降低。此研究结果对于在诊治上不确定是否要切除淋巴结的医师而言,提供了明确的指标,同时也确认发展 IL-17RB 抗体是治疗乳癌可行的方向之一。研究成果已于 10 月 9 日发表于《EMBO 分子医学》(EMBO Molecular Medicine)期刊。

当乳癌细胞转移到「肿瘤引流淋巴结(tumor-draining lymph nodes,TDLN)」时,医师即可藉此了解肿瘤恶化的程度,但究竟是否有必要进行手术治疗?论文第一作者、中研院基因体中心博士后研究人员黄世嘉博士表示,在黑色素瘤的诊疗上,目前已有数据证明,切除肿瘤附近的淋巴结,对预后有正向关联,但在乳癌治疗却尚未有定论。甚至有些人认为,乳癌细胞在淋巴结内,并无特别的影响力,而这个转移的资讯,目前仅用于判定癌症的期别为主。

在淋巴结这个微环境内,其实充满了各种免疫细胞,对于癌细胞似乎并不是一个安身立命的地方,但为什幺癌细胞仍会选择移动至此呢?研究团队为一探究竟,与台大医学院多位医师合作展开研究后发现,在各式各样的免疫细胞里,有一种「调节性免疫 T 细胞(Regulatory T cells 简称 Tregs) 」,做为一个矫正型的角色,当其他免疫细胞过度活化时,Tregs 则会分泌 TGF-β1 分子进行控制与调节。然而,当乳癌细胞进到淋巴结时,Tregs 所分泌的 TGF-β1 分子将反而助长乳癌细胞内 IL-17RB 基因的活化,进而增强乳癌细胞的毒性,而 IL-17RB 正是李文华实验室长期研究的一个基因。

中研院发现,肿瘤引流淋巴结及脂肪组织反助乳癌细胞壮大

TDLN 内的 Tregs 分泌 TGF-β1 活化乳癌细胞的 IL-17RB 基因,因而促进乳癌细胞的扩散能力。

人体全身除了负责输送血液的血管之外,淋巴管也是一个遍布全身且整体连通的系统,而淋巴管因为不像血管有来自心脏的压力,所以流速较慢,更适合细胞通过。这对于蠢蠢欲动于开疆闢土、持续扩散的癌细胞,是个绝佳的通道;在淋巴管内,癌细胞可以稳定流动,更可在「驿站」休息,而这个休息点即为淋巴结。在医学上,连通肿瘤的淋巴结,便是「肿瘤引流淋巴结」。本研究团队已证实,肿瘤引流淋巴结内的免疫细胞会分泌 TGF-β1 分子,该分子会促使肿瘤引流淋巴结内的乳癌细胞增加 IL-17RB 基因的表现,进而增加了乳癌细胞扩散的能力。

另一方面,团队的研究也指出,除了免疫细胞外,乳癌患者的脂肪细胞亦是助长乳癌细胞壮大的利器。乳癌细胞和其邻近脂肪细胞的互动,是一个尚有许多未知数的研究领域,临床观察指出,乳房较大的女性,罹患乳癌的风险较高,显示脂肪细胞在乳癌细胞微环境的重要性。本研究团队透过取得乳癌患者的脂肪组织,针对乳癌细胞与脂肪细胞的关係进行研究并发现,脂肪细胞透过分泌 β-HB,促进 MCT2 高表现的乳癌肿瘤增生,该研究并于 106 年 3 月发表于《自然通讯》(Nature Communications)期刊。

中研院发现,肿瘤引流淋巴结及脂肪组织反助乳癌细胞壮大

 高 MCT2 表现的乳癌细胞与脂肪细胞在乳房组织微环境的互动。

根据该文章第一作者黄俊凯博士叙述,他们的研究与先前研究不同点在于,直接从乳癌患者的脂肪细胞角度切入。针对乳癌细胞株全基因图谱分析并搭配文献浏览,找出一个表现于乳癌细胞膜上,同时在脂肪细胞互动上扮演重要角色的基因 MCT2。而在临床中,MCT2 的高表现量伴随着较差的预后。

MCT2 的主要功能在于传递,且位于乳癌细胞膜上的闸口,在功能上可以让 β-羟基丁酸(β-HB)分子进出。研究发现,脂肪细胞分泌的 β-HB,可促进 MCT2 高表现的乳癌肿瘤增生。因此,脂肪组织在 MCT2 高表现的乳癌患者,反倒成为帮助乳癌壮大的角色,以 MCT2 做为标的进行治疗或许可成为乳癌治疗的另一道曙光!

参与上述研究者,除中研院基因体中心的研究团队外,还包括台湾大学医学院附设医院外科部的张金坚医师、黄俊升医师、郭文宏医师及病理部的郑永铭医师等人。另外要感谢基因体中心萧宏昇研究员提供动物实验的协助。